bg

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ

 

ГЛУТАРГИНА ПРИ ОСТРОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

Меркулова Ю.В., Чайка Л.А., Доровской А.В.

Государственный научный центр лекарственных средств, г. Харьков

Алкоголизм является одной из наиболее распространенных токсикоманий. Масштабы употребления алкоголя в субтоксических и токсических дозах позволяют рассматривать алкоголизм как один из ведущих этиологических факторов повышения смертности, потенцирования соматической патологии и социальной деградации части населения страны [1].

Патогенез острого отравления этиловым спиртом в общих чертах имеет следующие механизмы: алкоголь, являясь мембранотропным липофильным веществом, растворяет липидные слои мембран, изменяет состояние рецепторных комплексов мембран и проникает в нервные клетки, воздействуя на многие, возможно на все, нейрохимические системы. Низкие дозы алкоголя стимулируют дофаминергическую, серотонинергическую и норадренергическую системы. Эти процессы обусловливают появление алкогольной эйфории и общее возбуждение функций подкорковых центров. Высокие дозы алкоголя, напротив, снижают дофаминергическую и норадренергическую нейротрансмиссию и повышают связывание ГАМК ГАМК-рецепторным комплексом [2].

Клиническая картина острой алкогольной интоксикации, обусловленной указанными механизмами, характеризуется многообразием проявлений и разной степенью тяжести в зависимости от дозы этанола и активности эндогенных систем, которые обеспечивают его утилизацию и снижают токсическое воздействие на жизненно важные органы и системы [3]. Речь идет, прежде всего, о центральной нервной системе, поскольку этанол является психотропным ядом, и о печени, где осуществляются основные процессы его утилизации [3].

Поиск и разработка средств эффективной терапии как острых алкогольных отравлений, так и хронического алкоголизма, многие десятилетия сохраняет высокую актуальность в наркологии, общей и судебной психиатрии, токсикологии [1].

Известно, что фармакотерапия острых алкогольных отравлений должна быть направлена на собственно детоксикацию этанола и токсичных продуктов его метаболизма (ацетальдегид, уксусная кислота) и на поддержание жизненно важных функций: деятельности ЦНС, дыхания, кровообращения, диуреза [2].

C этой целью применяют дезинтоксикационную терапию: активированный уголь, гидрокарбонат натрия, инъекционно – растворы глюкозы, аскорбиновой кислоты, витамины В6 и В1, никотиновую кислоту, в тяжелых случаях, граничащих с коматозным состоянием, вводят инфузионно аналептические и полиионные смеси, плазмозамещающие жидкости [4].

При угнетении дыхательного центра, развитии острой сердечной недостаточности, психомоторном возбуждении применяют соответствующую симптоматическую терапию [4].

В последние годы появились данные ряда клиник, что для утилизации алкоголя, реверса его токсического действия на ЦНС, коррекции метаболизма при острых и хронических алкогольных отравлениях с успехом применяют препараты Глутаргина, являющегося солью аргинина и глутаминовой кислоты (L-аргинина L-глутамат) [5-10].

Данные литературы о физиологических и фармакологических свойствах аргинина, глутаминовой кислоты и L-аргинина L-глутамата позволяют  объяснить молекулярные механизмы действия L-аргинина L-глутамата в условиях алкогольной интоксикации [11-17].

Известно, что прием этанола сопровождается повышением концентрации ацетальдегида, который нарушает окислительно-восстановительные процессы, лишая клетку способности окислять целый ряд энергообеспечивающих субстратов (изолимонную, яблочную и другие кислоты). В этих условиях накопление энергии в форме АТФ происходит преимущественно за счет окисления янтарной кислоты. При высокой концентрации ацетальдегида в организме наступает ингибирование сукцинат-зависимого дыхания, что соответствует наркотической фазе опьянения. Кроме того, ацетальдегид, связываясь с белками и нуклеиновыми кислотами, приводит к их инактивации, вызывает также нарушения функционального состояния митохондрий, активирует комплемент С3, стимулирует фиброгенез [18].

Молекулярный механизм детоксикации с помощью Глутаргина (L-аргинина L-глутамата) при алкогольном опьянении связан, в первую очередь, с уменьшением уровня ацетальдегида и ключевая роль в этих процессах принадлежит аргинину. Аргинин – аминокислота, которая является активным и разносторонним клеточным регулятором многочисленных функций организма.

Важным свойством аргинина, обеспечивающим патогенетическую направленность действия при алкогольной интоксикации, является его способность активно взаимодействовать с ацетальдегидом, стимулировать каталитическую активность ферментов его деградации, ускоряя экскрецию токсического вещества из организма [19,20].

L-Аргинина L-глутамат выступает в качестве алкопротектора, способствуя увеличению образования и окисления янтарной кислоты, что, в свою очередь, обеспечивает реализацию метаболических процессов детоксикации и окисления ацетальдегида в уксусную кислоту.

Активация окислительного стресса и перекисного окисления липидов на фоне угнетения глутатион-зависимой антиоксидантной системы также является одним из ключевых механизмов токсического действия этанола в организме. Благодаря антиоксидантной и антирадикальной активности аргинин и глутаминовая кислота подавляют этанол-индуцированную продукцию свободных радикалов и продуктов перекисного окисления – малонового диальдегида и диеновых коньюгатов [11-13]. Показано, что аргинин (0,15% с питьевой водой) уменьшает в крови крыс количество продуктов этанол-индуцированного перекисного окисления: содержание МДА снижается в 2 раза, а ДК – в 1,5 раза [13].

Этанол, поступая в печень, в присутствии a-TNF и g-IFN ослабляет продукцию NO за счет торможения межклеточного транспорта L-аргинина. Ингибирование синтеза NO – потенциального медиатора гемодинамики - приводит к снижению и патологическому нарушению  кровоснабжения печени при алкогольной интоксикации [14]. Экзогенный аргинин заметно ослабляет супрессорный эффект этанола в отношении NO, тем самым способствуя восстановлению локальной гемодинамики в печени и экскреции токсических метаболитов из организма.

Поступающий в организм алкоголь, вызывает различные психические изменения в зависимости от характера и длительности его приема, а также от наличия или отсутствия эндогенных психотических расстройств [2]. При однократном, эпизодическом приеме алкоголя в больших дозах наступает острая алкогольная интоксикация; при длительном потреблении алкоголя - хронический алкоголизм, металкогольные психозы. При острой алкогольной интоксикации период возбуждения ЦНС сменяется угнетением, способным достигать степени наркоза и комы. Выступая в роли нейромедиатора ЦНС, глутаминовая кислота, как составная часть L-аргинина L-глутамата, снижает нейротоксические явления и депрессию.

По-видимому, определенную роль в реализации алкопротекторных свойств аргинина играет природный амин - агматин, который синтезируется в мозге путем декарбоксилировния аргинина аргинин-декарбоксилазой. Агматин, являясь эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов, способен модулировать ноцицепцию, уменьшать проявления абстинентного синдрома, влиять на тонус симпатической системы, оказывать нейропротективное действие [21]. Экспериментальные данные, полученные при внутрибрюшинном введении метаболита аргинина - агматина крысам (20, 40, 80 и 160 мг/кг), показали, что он дозозависимо ослабляет проявления алкогольной абстиненции, уменьшает двигательную гиперактивность, возбуждение и тремор [26].

Действие Глутаргина не только направлено на инактивацию этанола, но и способствует коррекции нарушений кислотно-щелочного равновесия. Значительное потребление алкоголя может вызвать метаболический ацидоз, который усиливается при депрессии дыхания и приводит к комбинированному метаболическому и респираторному ацидозу. Этот ацидоз усиливает депрессивное действие алкоголя на центральную нервную систему.

Механизм нормализующего влияния Глутаргина на состояние кислотно-щелочного баланса связан с его способностью устранять субстратную конкуренцию между циклом мочевинообразования и бикарбонатной буферной системой крови [22]. Кроме того, L-аргинина L-глутамат, будучи глутаматсодержащим препаратом, может препятствовать развитию метаболического лактат-ацидоза и респираторного ацидоза [23]. Известно, что глутаминовая кислота способствует увеличению концентрации a-кетоглутарата с последующим накоплением в тканях щавелевой кислоты, что создает условия для вовлечения в цикл Кребса молочной кислоты и других недоокисленных продуктов. Клинические исследования подтверждают, что глутаминовая кислота при отравлениях оказывает выраженное нормализующее влияние на состояние кислотно-щелочного равновесия, ликвидируя респираторный ацидоз [24].

Острая алкогольная интоксикация средней и тяжелой степени сопровождается серьезными нарушениями функций жизненно важных органов и систем, к числу которых, прежде всего, относится печень. Перечень препаратов традиционно применяемых при алкогольной интоксикации обязательно включает гепатопротекторы. Несомненно, что специфические фармакологические свойства Глутаргина (мембраностабилизирующие, антиоксидантные, цитопротекторные и многие др.) позволяют эффективно восстанавливать функциональное состояние печени даже после длительного воздействия алкоголя в субтоксических дозах [18,19].

Наступающая после острой алкогольной интоксикации стадия похмельного синдрома характеризуется снижением умственной и физической работоспособности, повышением опасности травматизма. С целью профилактики и лечения явлений похмельного синдрома используют лекарственные средства, способные нормализовать соматическое состояние больных. Адаптогенные свойства L-аргинина L-глутамата, его способность выступать в качестве активного регулятора метаболических процессов, известные иммуномодулирующие эффекты аргинина доказывают эффективность его применения при похмельном синдроме [15].

Многочисленными экспериментальными исследованиями установлено, что при алкогольной интоксикации аргинин и глутаминовая кислота стимулируют утилизацию и выведение этанола, способствуя интенсивному снижению уровня алкоголя в организме [5,13,25-28]. Однократное оральное введение аргинина, аргинина совместно с пируватом и аргинина аспартата при острой алкогольной интоксикации (1 мл алкоголя 40°/100 г массы тела кролика) достоверно снижает уровень алкоголя в крови и значительно увеличивает коэффициент окисления этанола [5]. При хронической алкогольной интоксикации (0,5 мл  алкоголя 40°/100 г, 9 месяцев) аргинин в виде соли аспарагиновой кислоты предотвращает гипералкоголемию и гипертриглицеридемию, как показали гистологические исследования, проявляет гепатопротекторное действие, предупреждая повреждение гепатоцитов [5].

Аргинин- и глутамат-индуцированное снижение концентрации этанола в крови выраженно ослабляет клинические симптомы алкогольной интоксикации. Так, внутрибрюшинное введение крысам L-аргинина (25, 500 и 1000 мг/кг) значительно и дозозависимо снижает такие признаки отравления, как нарушения двигательной активности, координации движения и др. [25].

Свойствами алкопротектора обладает также глутаминовая кислота и ее эндогенные метаболиты. Так, введение крысам глутаминовой кислоты, глутамата натрия и глутамина достоверно снижало потребление алкоголя ed libitum в сравнении с контрольной группой [27]. В экспериментальной работе [28] показано, что у животных, получавших орально глутамин, прием 10% алкоголя с питьевой водой уменьшился на 35% относительно контроля.

Клинические данные подтверждают наличие у глутаминовой кислоты выраженного алкопротекторного действия: введение глутамата пациентам с острой алкогольной интоксикацией уменьшает или ликвидирует явления алкогольного абстинентного синдрома [29,30].

Анализ зарубежного опыта клинического применения аргинина и глутаминовой кислоты также свидетельствует о высокой эффективности их применения при алкогольной интоксикации. В контролируемых клинических испытания показано, что внутривенное введение смесей указанных аминокислот существенно снижает риск развития алкогольной энцефалопатии, нормализует у пациентов уровень сывороточного билирубина и альбумина [19].

Следует отметить, что L-глутамин, который в организме образуется путем амидирования глутаминовой кислоты, обладает также способностью снижать патологическое влечение к алкоголю. Рекомендуемая доза – 2,0 г 1-2 раза в день. В двойных перекрестных клинических испытаний показано, что оральный прием капсул глутамина (0,2 г, 5 раз в день в течение 6 недель) у 90% пациентов снизил тягу к приему алкоголя,  уменьшил состояние тревожности и страха [31].

Вышеприведенные данные убедительно свидетельствуют, что применение L-аргинина L-глутамата не только предупреждает нарушения физиологических, психологических и поведенческих функций и реакций при алкогольном опьянении, но и эффективно снижает патологическое влечение к алкоголю, что значительно повышает эффективность его применения.

Таким образом, детоксикационные свойства Глутаргина способствуют инактивации и элиминации из организма токсических продуктов промежуточного обмена этанола; восстановлению активности и главное — компартабельности ферментативных систем, принимающих участие в обмене этанола; нормализации системы вегетативной регуляции функций, что дает основание для его применения при остром алкогольном отравлении. Более того, согласно существующей классификации противоядий [36], Глутаргин можно отнести к биохимическим противоядиям – веществам, которые обеспечивают выгодное изменение метаболизма токсичных веществ в организме и направление биохимических реакций, в которых участвуют яды.

Наряду со способностью ослаблять или полностью купировать токсические эффекты острой алкогольной интоксикации, несомненно важно, что L-аргинина L-глутамат, может также эффективно воздействовать на ключевые звенья алкогольной болезни:

q  снижать патологическое влечение к алкоголю;

q  уменьшать отдаленные эффекты алкогольной интоксикации;

q  снижать проявления алкогольной абстиненции.

На основании проведенного анализа можно сделать вывод, что биологические свойства аргинина и глутаминовой кислоты, а также известные специфические фармакологические эффекты Глутаргина позволяют рекомендовать его как средство профилактики и лечения явлений алкогольной интоксикации и похмельного синдрома, способного купировать алкогольные эксцессы, абстинентные симптомы и нормализовать соматическое состояние больных. Применение Глутаргина при фармакотерапии и фармакопрофилактике алкогольной интоксикации и похмельного синдрома является целесообразным и патогенетически обоснованным.

Следует отметить, что до настоящего времени в перечне лекарственных средств, рекомендованных для лечения алкоголизма, практически отсутствовали препараты, способные предотвращать или купировать патологическое влечение к алкоголю, которое является основным специфическим симптомом этого заболевания.

За рубежом разработан ряд препаратов (Аргинотри-В, “Chemo Iberica SA”; Basilan, “Baldacci”, Италия) на основе соли аргинина и глутаминовой кислоты для лечения и профилактики острой и хронической алкогольной интоксикации и похмельного синдрома, терапии психических и поведенческих расстройств, связанных с употреблением алкоголя. Показаниями к применению препарата Basilan (“Baldacci”, Италия) на основе соли аргинина и глутаминовой кислоты в виде аргинина-пироглутамата является профилактика и лечения патологического влечения к алкоголю. По мнению наркологов и психиаторов,  аргинина пироглутамат эффективно предупреждает явления похмельного синдрома и уменьшает симптомы алкогольной абстиненции [32].

Накопленный опыт клиническго применения Глутаргина показал, что препарат является эффективным средством лечения энцефалопатии при отравлении алкоголем. Предложена следующая схема назначения Глутаргина при соответствующей патологии: 4% раствор для инъекций в дозе 20 мл - 2 раза в день в течение 1-2 дней, затем дозу уменьшают до 10 мл и инфузии проводят до 10 суток. Рекомендуется далее провести терапию таблетками Глутаргина (0,25 г) по 3 таблетки в 2 приема в течение 20 дней [8,9].

При остром отравлении алкоголем применение Глутаргина 4% (20 мл, 2 раза в день, 3 дня) с последующим переходом на прием таблеток Глутаргина (500 мг в сутки) позволило уже на 2-е сутки добиться регресса неврологической симптоматики интоксикации, нормализации биохимических показателей крови (АсАТ, АлАТ, HbCO, MetHb) и позитивной динамики ЭКГ [10].

Применение 4% раствора Глутаргина (в/в, 50 мл, 2 раза в день) при алкогольной коме позволило получить позитивную динамику со стороны ЦНС, существенно сократив срок пребывания больных в отделении интенсивной терапии [6].

Назначение Глутаргина при хронической алкогольной интоксикацией способствует полному исчезновению таких симптомов, как общая слабость, недомогание, тупые головные боли диффузного характера, снижение умственной и физической работоспособности, немотивированная усталость, повышенная утомляемость и т.д. [5]. У данной группы пациентов зарегистрировано существенное улучшение клинико-биохимических показателей – прямой фракции билирубина, активности щелочной фосфатазы, тимоловой пробы и сулемового титра. Достижение стойкого детоксицирующего эффекта достигнуто у 92,3% пациентов, получавших Глтаргин, в сравнении с 29,4% в группе сопоставления [5].

Таким образом, приведенный выше анализ фармакологических свойств аргинина, глутаминовой кислоты и препаратов Глутаргина (L-аргинина L-глутамата) свидетельствует, что в их спектре имеются очевидные механизмы, которые обуславливают специфическое коррегирующее воздействие на патогенез острой и некоторых аспектов хронической алкогольной интоксикации [23,33-35].

Эти теоретические предположения убедительно подтверждаются соответствующими результатами экспериментальных и клинических исследований, которые показывают, что препараты Глутаргина действительно обладают выраженными алкопротекторными свойствами при алкогольной интоксикации.

Список литературы

  1. Степанов Ю., Кононов І. Алкогольна хвороба печінки: клініка, діагностика, лікування //Ліки України, 2004. – т. 86, № 9. – С. 52-60.
  2. Альтшулер В.Б., Козлов А.А., Деревлев А.А. и др. Фармакотерапия отстрой алкогольной интоксикации //Фармацевтический вестник, 2004, - № 3. – С. 13-17.
  3. Ethanol / Encyclopedia of Toxicology, V. 1., - “Academic Press”, USA. – 1998. – P. 563-565.
  4. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Фармакотерапия острых состояний и неврологических осложнений в клинике алкоголизма (проблемы и ошибки). М.: “Анахарсис”, 2001. – 44 с.
  5. Шаповалов К.А. Эффективность Глутаргина в коррекции метаболических расстройств у лиц с хронической алкогольной интоксикацией /Зб. Робіт науково-практичної конференції “Глутаргін – нові принципи фармакотерапії захворювань печінки”, Харків, 2003. – С. 187-190.
  6. Венгрович В.М. Застосування Глутаргіну у комплексному лікуванні алкогольної коми // Зб. робіт наук.-практ. конференції “Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб”, 2005. – Харків. - С. 151.
  7. Гриб В.А., Купновицька-Сабадош М.Ю., Чмир Г.С. та співавт. Досвід застосування Глутаргіну в комплексному лікуванні інтоксикаційної полінейропатії алкогольного генезу // Зб. робіт наук.-практ. конференції “Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб”, 2005. – Харків. - С. 159-163.
  8. Ковтушенко О.В., Ушневич Ж.О. Дослідження ефективності застосування препарату глутаргін у лікуванні хворих на гостру постгіпоксичну енцефалопатію при отруєнні чадним газом та метгемоглобінутворювачами, інтоксікаційною енцефалопатією при отруєнні алкоголем // Зб. робіт наук.-практ. конференції “Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб”, 2005. – Харків. - С. 182-186.
  9. Кузьминов В.Н., Петрюк П.Т., Юрченко Н.П. Использование отечественного препарата «глутаргин» в комплексном лечении острых психозов у больных с зависимостью от алкоголя // Зб. робіт наук.-практ. конференції “Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб”, 2005. – Харків. - С. 193-197.
  10. 10.  Кузьминов В.Н. Психорганический синдром у больных с зависимостью от алкоголя и его коррекция // Зб. робіт наук.-практ. конференції “Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб”, 2005. – Харків. - С. 192-193.
  11. 11.  Nikolić J., Pavlović D., Kocić G. et all. Uticaj L-arginine na lipidnu peroksidaciju uzrokovanu etanolom // Acta. Fac. Med. Naiss, 1998. – v. 15, N 3. – P. 144-147.
  12. 12.  Stojanović I., Nikolić J., Pavlović D. et al. Beneficial effect of L-arginine on ethanol-induced pancreatic damage. The 5th International Symposium on guanidino compounds in Biology and Medicine, 1988. – P. 67.
  13. 13.  Pavlović D., Nikolić J., Kocić G. et al. L-arginine effect on liver ethanol-mediated injury: possible role of xanthine oxidase. The 5th International Symposium on guanidino compounds in Biology and Medicine, 1998. - P. 69.
  14. 14.  Saibara T., Ono M., Iwasaki S. et all. Effects of ethanol on L-arginine transport in rat Ito cells in relation to nitric oxide production //Alcohol. Clin. Exp. Res., 2001. – v. 25, N 6, Suppl. – P. 39S-45S.
  15. 15.  Меркулова Ю.В. Фармакологічне дослідження L-аргініну L-глутамату (Глутаргіну) як гіпоамоніємічного та гепатопротекторного засобу / Автореф. дисс. ...канд. біол. наук.- Одеса.- 2002. – 18 с.
  16. 16.  Инструкция по медицинскому применению препарата Глутаргин, раствор для инъекций, ФК “Здоровье”, Украина, - 3 с.
  17. 17.  Инструкция по медицинскому применению препарата Глутаргин, таблетки, ФК “Здоровье”, Украина, - 3 с.
  18. 18. Бабач Л.Г., Шлыков С.Г., Борисова Л.А. Влияние этанола на внутриклеточный обмен Ca++ // Укр. біохім. журн., 2002. - № 1. – С. 19-25.
  19. 19. Robert L., Fenaranda F.S. J. Polym. Sci. 1954. – N 12. – P. 337
  20. 20. Sunaga K., Mamura T.I., Koide S.S. Biochim. Biophys. Acta, 1970. - N 210. – P. 164.
  21. 21. Козаева Л.П., Коробов Н.В. Агматин – эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2003. – т. 66, № 5. С. 69-73.
  22. 22. Меркулова Ю.В, Гомон О.Н., Чайка Л.А. и соавт. Влияние аргинина глутамата на кислотно-основной баланс крови при гипераммониемии // VIII Російський національний конгрес "Человек и лекарство": Тез. доп. - М., 2001, - С. 365.
  23. 23.  Глотов Н.А., Новоселова Н.Г., Шишов В.И. Состояние окислительных процессов в митохондриях печени и сердца и терапевтическое действие глутамата и сукцината при остром отравлении этанолом / Тез. конф. "Физиология вегетативной нервной системы", г. Куйбышев, декабрь 1979, Т.1. - Куйбышев, 1979. - С. 138-139.
  24. 24. Горчакова Н.А. Фармакология глутаминовой кислоты и ее соединений // Фармакология и токсикология, 1990. - вып. 25. - С. 10-17.
  25. 25. Uzbay I.T., Erden B.F. Attenuation of ethanol withdrawal signs by high doses of L-arginine in rats // Alcohol. Alcohol., 2003. – v. 38, N 3. – P. 213-218.
  26. 26.  Uzbay I.T., Yesilyurt O., Celik T. et all. Effects of agmatine on ethanol withdrawal syndrome in rats // Behav. Brain. Res., 2000. – v. 107, N 1-2. – P. 153-159.
  27. 27.  Rogers L.L., Pelton R.B., Williams R.J. Amino acid supplementation and voluntary alcohol consumption by rats // J. Biol. Chem., 1956. – v. 220, N 1. – P. 321-323.
  28. 28.  Rogers L.L., Pelton R.B., Williams R.J. Voluntary alcohol consumption by rats following administration of glutamine // J. Biol. Chem., 1955. – v. 214, N 2. – P. 503-506.
  29. 29. Губский Л.В. Диагностика, прогностическое значение и лечение вторичных метаболических энцефалопатий у больных с алкогольным делирием // Вест. практ. неврологии. – 1997. - № 3. – С. 60-63.
  30. 30.  Глотов Н.А., Лебедев И.В., Каминская Л.А. и до. Влияние глутамата на состояние перекисного окисления липидов и активность аминотрансфераз при острой алкогольной интоксикации / Тез. докл. симпозиума "Особенности липидного обмена в условиях Сибири и Дальнего Востока с учетом бытовых и пищевых факторов", 29 июня - 1 июля 1987. - Чита, 1987. - С. 187.
  31. 31. Rogers L.L., Pelton R.B. Glutamine in the treatment of alcoholism // Q. J. Stud. Alcohol., 1957. – v. 18, N 4. – P. 581-587.
  32. 32. Sinforiani E., Trucco M., Cavalline A. et al. Reversibility of cognitive disorders among chronic alcoholics in phases of withdrawal. Effect of arginine pyroglutamate // Minerva Psichiatr., 1985. - N 26. – P. 339-346.
  33. 33. Меркулова Ю.В., Вертяєва О.М., Білостоцька Л.І., Чайка Л.О. Фармакологічна корекція процесів мікросомального окислення в печінці тварин старечого віку при токсичному гепатиті // VII Український біохімічний  з'їзд. – Київ, 1997. – ч.III. - С. 53-54.
  34. 34.  Меркулова Ю.В., Белостоцкая Л.И., Вертяева О.Н., Чайка Л.А., Ткачук А.М., Никифорук И.В. Глутамат аргинина при остром токсическом гепатите // Провизор. - 1997. - № 5. – С. 18-19.
  35. 35.  Чайка Л.О., Вертяєва О.М., Меркулова Ю.В. Дослідження деяких фармакологічних ефектів похідних аргініну // Фармакологія: історія, розвиток, досягнення. Зб. наукових праць. – Харків: ХДМУ, 1995. – С. 44-47.
  36. 36.  Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления. - М.: Медицина, 1989. - 432 с.

Имеются противопоказания. Перед применением ознакомьтесь
с инструкцией или проконсультируйтесь у специалиста