Главная / Исследования /ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ

Автор: Меркулова Ю.В., Чайка Л.А., Доровской А.В.

Государственный научный центр лекарственных средств, г. Харьков

Алкоголизм является одной из наиболее распространенных токсикома-ний. Масштабы употребления алкоголя в субтоксических и токсических до-зах позволяют рассматривать алкоголизм как один из ведущих этиологиче-ских факторов повышения смертности, потенцирования соматической пато-логии и социальной деградации части населения страны [1].

Патогенез острого отравления этиловым спиртом в общих чертах имеет следующие механизмы: алкоголь, являясь мембранотропным липофильным веществом, растворяет липидные слои мембран, изменяет состояние рецепторных комплексов мембран и проникает в нервные клетки, воздействуя на многие, возможно на все, нейрохимические системы. Низкие дозы алкоголя стимулируют дофаминергическую, серотонинергическую и норадренергическую системы. Эти процессы обусловливают появление алкогольной эйфории и общее возбуждение функций подкорковых центров. Высокие дозы алкоголя, напротив, снижают дофаминергическую и норадренергическую нейротрансмиссию и повышают связывание ГАМК ГАМК-рецепторным комплексом [2].

Клиническая картина острой алкогольной интоксикации, обусловленной указанными механизмами, характеризуется многообразием проявлений и разной степенью тяжести в зависимости от дозы этанола и активности эндогенных систем, которые обеспечивают его утилизацию и снижают токсическое воздействие на жизненно важные органы и системы

[3]. Речь идет, прежде всего, о центральной нервной системе, поскольку этанол является психотропным ядом, и о печени, где осуществляются основные процессы его утилизации [3].

Поиск и разработка средств эффективной терапии как острых алкогольных отравлений, так и хронического алкоголизма, многие десятилетия сохраняет высокую актуальность в наркологии, общей и судебной психиатрии, токсикологии [1].

Известно, что фармакотерапия острых алкогольных отравлений должна быть направлена на собственно детоксикацию этанола и токсичных продуктов его метаболизма (ацетальдегид, уксусная кислота) и на поддержание жизненно важных функций: деятельности ЦНС, дыхания, кровообращения, диуреза [2].

C этой целью применяют дезинтоксикационную терапию: активированный уголь, гидрокарбонат натрия, инъекционно – растворы глюкозы, аскорбиновой кислоты, витамины В6 и В1, никотиновую кислоту, в тяжелых случаях, граничащих с коматозным состоянием, вводят инфузионно аналептические и полиионные смеси, плазмозамещающие жидкости [4].

При угнетении дыхательного центра, развитии острой сердечной

недостаточности, психомоторном возбуждении применяют соответствующую симптоматическую терапию [4].

В последние годы появились данные ряда клиник, что для утилизации алкоголя, реверса его токсического действия на ЦНС, коррекции метаболизма при острых и хронических алкогольных отравлениях с успехом применяют препараты Глутаргина, являющегося солью аргинина и глутаминовой кислоты (L-аргинина L-глутамат) [5-10].

Данные литературы о физиологических и фармакологических свойст-вах аргинина, глутаминовой кислоты и L-аргинина L-глутамата позволяют объяснить молекулярные механизмы действия L-аргинина L-глутамата в ус-ловиях алкогольной интоксикации [11-17].

Известно, что прием этанола сопровождается повышением концентра-ции ацетальдегида, который нарушает окислительно-восстановительные процессы, лишая клетку способности окислять целый ряд энергообеспечи-вающих субстратов (изолимонную, яблочную и другие кислоты). В этих ус-ловиях накопление энергии в форме АТФ происходит преимущественно за счет окисления янтарной кислоты. При высокой концентрации ацетальдегида

в организме наступает ингибирование сукцинат-зависимого дыхания, что со-ответствует наркотической фазе опьянения. Кроме того, ацетальдегид, свя-зываясь с белками и нуклеиновыми кислотами, приводит к их инактивации,

вызывает также нарушения функционального состояния митохондрий, акти-вирует комплемент С3, стимулирует фиброгенез [18].

Молекулярный механизм детоксикации с помощью Глутаргина (L-аргинина L-глутамата) при алкогольном опьянении связан, в первую очередь, с уменьшением уровня ацетальдегида и ключевая роль в этих процессах при-надлежит аргинину. Аргинин – аминокислота, которая является активным и разносторонним клеточным регулятором многочисленных функций организма.

Важным свойством аргинина, обеспечивающим патогенетическую на-правленность действия при алкогольной интоксикации, является его способ-ность активно взаимодействовать с ацетальдегидом, стимулировать катали-тическую активность ферментов его деградации, ускоряя экскрецию токси-ческого вещества из организма [19,20].

L-Аргинина L-глутамат выступает в качестве алкопротектора, способ-ствуя увеличению образования и окисления янтарной кислоты, что, в свою очередь, обеспечивает реализацию метаболических процессов детоксикации и окисления ацетальдегида в уксусную кислоту.

Активация окислительного стресса и перекисного окисления липидов на фоне угнетения глутатион-зависимой антиоксидантной системы также яв-ляется одним из ключевых механизмов токсического действия этанола в ор-ганизме. Благодаря антиоксидантной и антирадикальной активности аргинин

и глутаминовая кислота подавляют этанол-индуцированную продукцию сво-бодных радикалов и продуктов перекисного окисления – малонового диаль-дегида и диеновых коньюгатов [11-13]. Показано, что аргинин (0,15% с пить-евой водой) уменьшает в крови крыс количество продуктов этанол-индуцированного перекисного окисления: содержание МДА снижается в 2 раза, а ДК – в 1,5 раза [13].

Этанол, поступая в печень, в присутствии -TNF и -IFN ослабляет продукцию NO за счет торможения межклеточного транспорта L-аргинина. Ингибирование синтеза NO – потенциального медиатора гемодинамики - приводит к снижению и патологическому нарушению кровоснабжения пече-ни при алкогольной интоксикации [14]. Экзогенный аргинин заметно ослаб-ляет супрессорный эффект этанола в отношении NO, тем самым способствуя восстановлению локальной гемодинамики в печени и экскреции токсических метаболитов из организма.

Поступающий в организм алкоголь, вызывает различные психические изменения в зависимости от характера и длительности его приема, а также от наличия или отсутствия эндогенных психотических расстройств [2]. При од-нократном, эпизодическом приеме алкоголя в больших дозах наступает ост-рая алкогольная интоксикация; при длительном потреблении алкоголя - хро-нический алкоголизм, металкогольные психозы. При острой алкогольной интоксикации период возбуждения ЦНС сменяется угнетением, способным достигать степени наркоза и комы. Выступая в роли нейромедиатора ЦНС, глутаминовая кислота, как составная часть L-аргинина L-глутамата, снижает нейротоксические явления и депрессию.

По-видимому, определенную роль в реализации алкопротекторных свойств аргинина играет природный амин - агматин, который синтезируется

в мозге путем декарбоксилировния аргинина аргинин-декарбоксилазой. Аг-матин, являясь эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов, способен модулировать ноцицепцию, уменьшать проявления абстинентного синдрома, влиять на тонус симпатической системы, оказывать нейропротективное дей-ствие [21]. Экспериментальные данные, полученные при внутрибрюшинном введении метаболита аргинина - агматина крысам (20, 40, 80 и 160 мг/кг), по-казали, что он дозозависимо ослабляет проявления алкогольной абстинен-ции, уменьшает двигательную гиперактивность, возбуждение и тремор [26].

Действие Глутаргина не только направлено на инактивацию этанола, но и способствует коррекции нарушений кислотно-щелочного равновесия. Значительное потребление алкоголя может вызвать метаболический ацидоз, который усиливается при депрессии дыхания и приводит к комбинированно-му метаболическому и респираторному ацидозу. Этот ацидоз усиливает де-прессивное действие алкоголя на центральную нервную систему.

Механизм нормализующего влияния Глутаргина на состояние кислот-но-щелочного баланса связан с его способностью устранять субстратную конкуренцию между циклом мочевинообразования и бикарбонатной буфер-ной системой крови [22]. Кроме того, L-аргинина L-глутамат, будучи глута-матсодержащим препаратом, может препятствовать развитию метаболиче-ского лактат-ацидоза и респираторного ацидоза [23]. Известно, что глутами-новая кислота способствует увеличению концентрации -кетоглутарата с по-следующим накоплением в тканях щавелевой кислоты, что создает условия для вовлечения в цикл Кребса молочной кислоты и других недоокисленных продуктов. Клинические исследования подтверждают, что глутаминовая ки-слота при отравлениях оказывает выраженное нормализующее влияние на состояние кислотно-щелочного равновесия, ликвидируя респираторный ацидоз [24].

Острая алкогольная интоксикация средней и тяжелой степени сопровождается серьезными нарушениями функций жизненно важных органов и систем, к числу которых, прежде всего, относится печень. Перечень препара-тов традиционно применяемых при алкогольной интоксикации обязательно включает гепатопротекторы. Несомненно, что специфические фармакологи-ческие свойства Глутаргина (мембраностабилизирующие, антиоксидантные, цитопротекторные и многие др.) позволяют эффективно восстанавливать функциональное состояние печени даже после длительного воздействия ал-коголя в субтоксических дозах [18,19].

Наступающая после острой алкогольной интоксикации стадия по-хмельного синдрома характеризуется снижением умственной и физической работоспособности, повышением опасности травматизма. С целью профи-лактики и лечения явлений похмельного синдрома используют лекарствен-ные средства, способные нормализовать соматическое состояние больных. Адаптогенные свойства L-аргинина L-глутамата, его способность выступать

в качестве активного регулятора метаболических процессов, известные им-муномодулирующие эффекты аргинина доказывают эффективность его при-менения при похмельном синдроме [15].

Многочисленными экспериментальными исследованиями установлено, что при алкогольной интоксикации аргинин и глутаминовая кислота стиму-лируют утилизацию и выведение этанола, способствуя интенсивному сниже-нию уровня алкоголя в организме [5,13,25-28]. Однократное оральное введе-ние аргинина, аргинина совместно с пируватом и аргинина аспартата при острой алкогольной интоксикации (1 мл алкоголя 40/100 г массы тела кро-лика) достоверно снижает уровень алкоголя в крови и значительно увеличи-вает коэффициент окисления этанола [5]. При хронической алкогольной ин-токсикации (0,5 мл алкоголя 40/100 г, 9 месяцев) аргинин в виде соли аспа-рагиновой кислоты предотвращает гипералкоголемию и гипертриглицериде-мию, как показали гистологические исследования, проявляет гепатопротек-торное действие, предупреждая повреждение гепатоцитов [5].

Аргинин- и глутамат-индуцированное снижение концентрации этанола

в крови выраженно ослабляет клинические симптомы алкогольной интокси-кации. Так, внутрибрюшинное введение крысам L-аргинина (25, 500 и 1000 мг/кг) значительно и дозозависимо снижает такие признаки отравления, как нарушения двигательной активности, координации движения и др. [25].

Свойствами алкопротектора обладает также глутаминовая кислота и ее эндогенные метаболиты. Так, введение крысам глутаминовой кислоты, глу-тамата натрия и глутамина достоверно снижало потребление алкоголя ed libitum в сравнении с контрольной группой [27]. В экспериментальной работе [28] показано, что у животных, получавших орально глутамин, прием 10% алкоголя с питьевой водой уменьшился на 35% относительно контроля.

Клинические данные подтверждают наличие у глутаминовой кислоты выраженного алкопротекторного действия: введение глутамата пациентам с острой алкогольной интоксикацией уменьшает или ликвидирует явления ал-когольного абстинентного синдрома [29,30].

Анализ зарубежного опыта клинического применения аргинина и глу-таминовой кислоты также свидетельствует о высокой эффективности их применения при алкогольной интоксикации. В контролируемых клинических испытания показано, что внутривенное введение смесей указанных амино-кислот существенно снижает риск развития алкогольной энцефалопатии, нормализует у пациентов уровень сывороточного билирубина и альбумина [19].

Следует отметить, что L-глутамин, который в организме образуется путем амидирования глутаминовой кислоты, обладает также способностью снижать патологическое влечение к алкоголю. Рекомендуемая доза – 2,0 г 1-2 раза в день. В двойных перекрестных клинических испытаний показано, что оральный прием капсул глутамина (0,2 г, 5 раз в день в течение 6 недель) у 90% пациентов снизил тягу к приему алкоголя, уменьшил состояние тре-вожности и страха [31].

Вышеприведенные данные убедительно свидетельствуют, что приме-нение L-аргинина L-глутамата не только предупреждает нарушения физио-логических, психологических и поведенческих функций и реакций при алко-гольном опьянении, но и эффективно снижает патологическое влечение к ал-коголю, что значительно повышает эффективность его применения.

Таким образом, детоксикационные свойства Глутаргина способствуют инактивации и элиминации из организма токсических продуктов промежу-точного обмена этанола; восстановлению активности и главное — компарта-бельности ферментативных систем, принимающих участие в обмене этанола; нормализации системы вегетативной регуляции функций, что дает основание для его применения при остром алкогольном отравлении. Более того, согласно существующей классификации противоядий [36], Глутаргин можно отне-сти к биохимическим противоядиям – веществам, которые обеспечивают вы-годное изменение метаболизма токсичных веществ в организме и направле-ние биохимических реакций, в которых участвуют яды.

Наряду со способностью ослаблять или полностью купировать токси-ческие эффекты острой алкогольной интоксикации, несомненно важно, что L-аргинина L-глутамат, может также эффективно воздействовать на ключе-вые звенья алкогольной болезни:

  • снижать патологическое влечение к алкоголю;
  • уменьшать отдаленные эффекты алкогольной интоксикации;
  • снижать проявления алкогольной абстиненции.

На основании проведенного анализа можно сделать вывод, что биоло-гические свойства аргинина и глутаминовой кислоты, а также известные спе-цифические фармакологические эффекты Глутаргина позволяют рекомендо-вать его как средство профилактики и лечения явлений алкогольной инток-сикации и похмельного синдрома, способного купировать алкогольные экс-цессы, абстинентные симптомы и нормализовать соматическое состояние больных. Применение Глутаргина при фармакотерапии и фармакопрофилак-тике алкогольной интоксикации и похмельного синдрома является целесооб-разным и патогенетически обоснованным.

Следует отметить, что до настоящего времени в перечне лекарствен-ных средств, рекомендованных для лечения алкоголизма, практически отсут-ствовали препараты, способные предотвращать или купировать патологиче-ское влечение к алкоголю, которое является основным специфическим сим-птомом этого заболевания.

За рубежом разработан ряд препаратов (Аргинотри-В, ―Chemo Iberica SA‖; Basilan, ―Baldacci‖, Италия) на основе соли аргинина и глутаминовой кислоты для лечения и профилактики острой и хронической алкогольной ин-токсикации и похмельного синдрома, терапии психических и поведенческих расстройств, связанных с употреблением алкоголя. Показаниями к примене-нию препарата Basilan (―Baldacci‖, Италия) на основе соли аргинина и глута-миновой кислоты в виде аргинина-пироглутамата является профилактика и лечения патологического влечения к алкоголю. По мнению наркологов и психиаторов, аргинина пироглутамат эффективно предупреждает явления похмельного синдрома и уменьшает симптомы алкогольной абстиненции[32].

Накопленный опыт клиническго применения Глутаргина показал, что препарат является эффективным средством лечения энцефалопатии при от-равлении алкоголем. Предложена следующая схема назначения Глутаргина при соответствующей патологии: 4% раствор для инъекций в дозе 20 мл - 2 раза в день в течение 1-2 дней, затем дозу уменьшают до 10 мл и инфузии проводят до 10 суток. Рекомендуется далее провести терапию таблетками Глутаргина (0,25 г) по 3 таблетки в 2 приема в течение 20 дней [8,9].

При остром отравлении алкоголем применение Глутаргина 4% (20 мл, 2 раза в день, 3 дня) с последующим переходом на прием таблеток Глутарги-на (500 мг в сутки) позволило уже на 2-е сутки добиться регресса неврологи-ческой симптоматики интоксикации, нормализации биохимических показа-телей крови (АсАТ, АлАТ, HbCO, MetHb) и позитивной динамики ЭКГ [10].

Применение 4% раствора Глутаргина (в/в, 50 мл, 2 раза в день) при ал-когольной коме позволило получить позитивную динамику со стороны ЦНС, существенно сократив срок пребывания больных в отделении интенсивной терапии [6].

Назначение Глутаргина при хронической алкогольной интоксикацией способствует полному исчезновению таких симптомов, как общая слабость, недомогание, тупые головные боли диффузного характера, снижение умст-венной и физической работоспособности, немотивированная усталость, по-вышенная утомляемость и т.д. [5]. У данной группы пациентов зарегистриро-вано существенное улучшение клинико-биохимических показателей – пря-мой фракции билирубина, активности щелочной фосфатазы, тимоловой про-бы и сулемового титра. Достижение стойкого детоксицирующего эффекта достигнуто у 92,3% пациентов, получавших Глтаргин, в сравнении с 29,4% в группе сопоставления [5].

Таким образом, приведенный выше анализ фармакологических свойств аргинина, глутаминовой кислоты и препаратов Глутаргина (L-аргинина L-глутамата) свидетельствует, что в их спектре имеются очевидные механизмы, которые обуславливают специфическое коррегирующее воздействие на пато-генез острой и некоторых аспектов хронической алкогольной интоксикации [23,33-35].

Эти теоретические предположения убедительно подтверждаются соот-ветствующими результатами экспериментальных и клинических исследований, которые показывают, что препараты Глутаргина действительно облада-ют выраженными алкопротекторными свойствами при алкогольной интокси-кации.

Список литературы

1. Степанов Ю., Кононов І. Алкогольна хвороба печінки: клініка, діагнос-тика, лікування //Ліки України, 2004. – т. 86, № 9. – С. 52-60.

2. Альтшулер В.Б., Козлов А.А., Деревлев А.А. и др. Фармакотерапия от-строй алкогольной интоксикации //Фармацевтический вестник, 2004, - № 3. – С. 13-17.

3. Ethanol / Encyclopedia of Toxicology, V. 1., - ―Academic Press‖, USA. – 1998. – P. 563-565.

4. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Фармакотерапия острых состояний и неврологических осложнений в клинике алкоголизма (проблемы и ошибки). М.: ―Анахарсис‖, 2001. – 44 с.

5. Шаповалов К.А. Эффективность Глутаргина в коррекции метаболиче-ских расстройств у лиц с хронической алкогольной интоксикацией /Зб. Робіт науково-практичної конференції ―Глутаргін – нові принципи фа-рмакотерапії захворювань печінки‖, Харків, 2003. – С. 187-190.

6. Венгрович В.М. Застосування Глутаргіну у комплексному лікуванні алкогольної коми // Зб. робіт наук.-практ. конференції ―Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб‖, 2005. – Харків. - С. 151.

7. Гриб В.А., Купновицька-Сабадош М.Ю., Чмир Г.С. та співавт. Досвід застосування Глутаргіну в комплексному лікуванні інтоксикаційної по-лінейропатії алкогольного генезу // Зб. робіт наук.-практ. конференції ―Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб‖, 2005. – Харків. - С. 159-163.

8. Ковтушенко О.В., Ушневич Ж.О. Дослідження ефективності застосу-вання препарату глутаргін у лікуванні хворих на гостру постгіпоксичну енцефалопатію при отруєнні чадним газом та метгемоглобінутворюва-чами, інтоксікаційною енцефалопатією при отруєнні алкоголем // Зб. робіт наук.-практ. конференції ―Досягнення та перспективи викорис-тання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб‖, 2005. – Харків. - С. 182-186.

9. Кузьминов В.Н., Петрюк П.Т., Юрченко Н.П. Использование отечест-венного препарата «глутаргин» в комплексном лечении острых психо-зов у больных с зависимостью от алкоголя // Зб. робіт наук.-практ.конференції ―Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб‖, 2005. – Харків. - С. 193-197.

10. Кузьминов В.Н. Психорганический синдром у больных с зависимо-стью от алкоголя и его коррекция // Зб. робіт наук.-практ. конференції ―Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб‖, 2005. – Харків. - С. 192-193.

11. Nikolić J., Pavlović D., Kocić G. et all. Uticaj L-arginine na lipidnu perok-sidaciju uzrokovanu etanolom // Acta. Fac. Med. Naiss, 1998. – v. 15, N 3. – P. 144-147.

12. Stojanović I., Nikolić J., Pavlović D. et al. Beneficial effect of L-arginine on ethanol-induced pancreatic damage. The 5th International Symposium on guanidino compounds in Biology and Medicine, 1988. – P. 67.

13. Pavlović D., Nikolić J., Kocić G. et al. L-arginine effect on liver ethanol-mediated injury: possible role of xanthine oxidase. The 5th International Symposium on guanidino compounds in Biology and Medicine, 1998. - P. 69.

14. Saibara T., Ono M., Iwasaki S. et all. Effects of ethanol on L-arginine transport in rat Ito cells in relation to nitric oxide production // Alcohol. Clin. Exp. Res., 2001. – v. 25, N 6, Suppl. – P. 39S-45S.

15. Меркулова Ю.В. Фармакологічне дослідження L-аргініну L-глутамату (Глутаргіну) як гіпоамоніємічного та гепатопротекторного засобу / Ав-тореф. дисс. ...канд. біол. наук.- Одеса.- 2002. – 18 с.

16. Инструкция по медицинскому применению препарата Глутаргин, рас-твор для инъекций, ФК ―Здоровье‖, Украина, - 3 с.

17. Инструкция по медицинскому применению препарата Глутаргин, таб-летки, ФК ―Здоровье‖, Украина, - 3 с.

18. Бабач Л.Г., Шлыков С.Г., Борисова Л.А. Влияние этанола на внутри-клеточный обмен Ca++ // Укр. біохім. журн., 2002. - № 1. – С. 19-25.
19. Robert L., Fenaranda F.S. J. Polym. Sci. 1954. – N 12. – P. 337

20. Sunaga K., Mamura T.I., Koide S.S. Biochim. Biophys. Acta, 1970. - N 210.– P. 164.

21. Козаева Л.П., Коробов Н.В. Агматин – эндогенный лиганд имидазоли-новых рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология,2003. – т. 66, № 5. С. 69-73.

22. Меркулова Ю.В, Гомон О.Н., Чайка Л.А. и соавт. Влияние аргинина глутамата на кислотно-основной баланс крови при гипераммониемии // VIII Російський національний конгрес "Человек и лекарство": Тез. доп.- М., 2001, - С. 365.

23. Глотов Н.А., Новоселова Н.Г., Шишов В.И. Состояние окислительных процессов в митохондриях печени и сердца и терапевтическое действие глутамата и сукцината при остром отравлении этанолом / Тез. конф. "Физиология вегетативной нервной системы", г. Куйбышев, декабрь 1979, Т.1. - Куйбышев, 1979. - С. 138-139.

24. Горчакова Н.А. Фармакология глутаминовой кислоты и ее соединений // Фармакология и токсикология, 1990. - вып. 25. - С. 10-17.

25. Uzbay I.T., Erden B.F. Attenuation of ethanol withdrawal signs by high doses of L-arginine in rats // Alcohol. Alcohol., 2003. – v. 38, N 3. – P. 213-218.

26. Uzbay I.T., Yesilyurt O., Celik T. et all. Effects of agmatine on ethanol withdrawal syndrome in rats // Behav. Brain. Res., 2000. – v. 107, N 1-2. –P. 153-159.

27. Rogers L.L., Pelton R.B., Williams R.J. Amino acid supplementation and voluntary alcohol consumption by rats // J. Biol. Chem., 1956. – v. 220, N 1.– P. 321-323.

28. Rogers L.L., Pelton R.B., Williams R.J. Voluntary alcohol consumption by rats following administration of glutamine // J. Biol. Chem., 1955. – v. 214,N 2. – P. 503-506.

29. Губский Л.В. Диагностика, прогностическое значение и лечение вто-ричных метаболических энцефалопатий у больных с алкогольным де-лирием // Вест. практ. неврологии. – 1997. - № 3. – С. 60-63.

30. Глотов Н.А., Лебедев И.В., Каминская Л.А. и до. Влияние глутамата на состояние перекисного окисления липидов и активность аминотранс-фераз при острой алкогольной интоксикации / Тез. докл. симпозиума "Особенности липидного обмена в условиях Сибири и Дальнего Вос-тока с учетом бытовых и пищевых факторов", 29 июня - 1 июля 1987. - Чита, 1987. - С. 187.

31. Rogers L.L., Pelton R.B. Glutamine in the treatment of alcoholism // Q. J. Stud. Alcohol., 1957. – v. 18, N 4. – P. 581-587.

32. Sinforiani E., Trucco M., Cavalline A. et al. Reversibility of cognitive disor-ders among chronic alcoholics in phases of withdrawal. Effect of arginine pyroglutamate // Minerva Psichiatr., 1985. - N 26. – P. 339-346.

33. Меркулова Ю.В., Вертяєва О.М., Білостоцька Л.І., Чайка Л.О. Фармакологічна корекція процесів мікросомального окислення в печінці тварин старечого віку при токсичному гепатиті // VII Український біохімічний з'їзд. – Київ, 1997. – ч.III. - С. 53-54.

34. Меркулова Ю.В., Белостоцкая Л.И., Вертяева О.Н., Чайка Л.А., Ткачук А.М., Никифорук И.В. Глутамат аргинина при остром токсическом ге-патите // Провизор. - 1997. - № 5. – С. 18-19.

35. Чайка Л.О., Вертяєва О.М., Меркулова Ю.В. Дослідження деяких фармакологічних ефектів похідних аргініну // Фармакологія: історія, розвиток, досягнення. Зб. наукових праць. – Харків: ХДМУ, 1995. – С.44-47.

36. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления. - М.: Медицина,1989. - 432 с.